Мутация помогает коронавирусу уклоняться от антител

Хотя вирус COVID-19 развивается относительно медленно, некоторые недавние мутации оказали значительное влияние. Некоторые из этих мутаций произошли в рецептор-связывающем домене в вирусном спайковом белке — той части, которая позволяет вирусу связываться с клетками человека. Международная исследовательская группа изучила одну из мутаций и обнаружила, что в лабораторных испытаниях она позволяет вирусу ускользать от частей иммунной системы, сохраняя при этом инфекционность более ранних штаммов. Хотя это вызывает беспокойство, нет никаких доказательств того, что мутация позволяет вирусу полностью ускользать от контроля иммунной системы. Однако это означает, что будущие методы лечения должны будут учитывать повышенные шансы резистентности.

Международная группа исследователей описала эффект и молекулярные механизмы изменения аминокислот в белке SARS-CoV-2 Spike N439K. Вирусы с этой мутацией широко распространены и быстро распространяются по всему миру. Рецензируемая версия исследования появится в журнале 28 января. Ячейка.

Исследователи обнаружили, что вирусы, несущие эту мутацию, похожи на вирус дикого типа по своей вирулентности и способности распространяться, но могут более прочно связываться с рецептором человеческого ангиотензинпревращающего фермента 2 (ACE2). Важно отметить, что исследователи показывают, что эта мутация придает устойчивость к сывороточным антителам некоторых людей и ко многим нейтрализующим моноклональным антителам, в том числе к тем, которые являются частью лечения, разрешенного для экстренного применения Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США.

«Это означает, что у вируса есть много способов изменить иммунодоминантный домен, чтобы избежать иммунитета, сохраняя при этом способность инфицировать и вызывать заболевание», — говорит старший автор Гиорги Снелл, старший директор по структурной биологии Vir Biotechnology. «Важным открытием, сделанным в этой статье, является степень вариабельности иммунодоминантного рецепторного связывающего мотива (RBM) на шиповом белке».

Хотя недавно появившийся в Великобритании вариант B.1.1.7 и южноафриканский вариант B.1.351 на сегодняшний день привлекли больше внимания, мутация N439K является второй по распространенности в рецепторсвязывающем домене (RBD). Мутация N439K была впервые обнаружена в Шотландии в марте 2020 года, и с тех пор вторая линия (B.1.258) независимо возникла в других европейских странах, которая к январю 2021 года была обнаружена более чем в 30 странах по всему миру.

Исследование Cell также сообщает о рентгеновской кристаллической структуре N439K RBD. «Наш структурный анализ показывает, что эта новая мутация вводит дополнительное взаимодействие между вирусом и рецептором ACE2», — говорит Снелл. «Одно изменение аминокислоты (аспарагин на лизин) позволяет сформировать новую точку контакта с рецептором ACE2 в соответствии с измеренным двукратным увеличением аффинности связывания. Следовательно, мутация как улучшает взаимодействие с вирусным рецептором ACE2, так и уклоняется от опосредованного антителами иммунитета ».

После того, как исследователи определили, что мутация N439K не влияет на репликацию вируса, они изучили, позволяет ли она уклоняться от опосредованного антителами иммунитета, анализируя связывание более 440 поликлональных образцов сыворотки и более 140 моноклональных антител от выздоровевших пациентов. Они обнаружили, что связывание части как моноклональных антител, так и образцов сыворотки значительно уменьшалось N439K. Важно отметить, что мутация N439K позволила псевдовирусам сопротивляться нейтрализации моноклональным антителом, которое было одобрено FDA для экстренного использования в составе коктейля из двух антител. Исследователи говорят, что одним из способов решения этой проблемы может быть использование антител, нацеленных на высококонсервативные сайты в RBD. «Вирус развивается по нескольким направлениям, чтобы попытаться избежать ответа антител», — говорит Снелл.

Он отмечает, что одной из проблем при изучении вариантов SARS-CoV-2 является ограниченный объем секвенирования, который в настоящее время проводится в целом: зарегистрировано более 90 миллионов случаев COVID-19 и секвенировано только около 350 000 вариантов вируса. «Это всего 0,4% — это лишь верхушка айсберга», — говорит он. «Это подчеркивает необходимость широкого наблюдения, детального понимания молекулярных механизмов мутаций, а также разработки методов лечения с высоким барьером устойчивости против вариантов, циркулирующих сегодня, и тех, которые появятся в будущем».

###

Это исследование было проведено в сотрудничестве с профессорами Эммой Томсон, Дэвидом Робертсоном и их командами из Центра вирусных исследований MRC-Университета Глазго при участии нескольких дополнительных исследовательских групп и Консорциума COG-UK.